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潔凈室微生物污染,這些經驗總結很有用!

來源:山東康德萊凈化工程有限公司 時間:2020-10-07 13:49:54 瀏覽次數:

無菌藥品的要求應該算在制藥行業中最為嚴格。近些年,藥品質量控制的觀念也在不斷發生改變,從“檢驗控制藥品質量”到“通過生產過程控制”,繼而又到“質量源于設計”理念。


質量控制,特別無菌檢查的可信度很低,憑無菌檢查結果來判斷批次是否無菌并不能確保無菌藥品的質量。最終產品的無菌絕不能只參考質量檢測下定論。

藥品生產過程必須嚴格遵守工藝流程,藥品生產所需的潔凈區是無菌生產的基本要求。潔凈室內的微生物種類和數量是無菌藥品質量控制中重要參考內容。潔凈室監控參數主要有:溫濕度、壓差、換氣次數、風速、氣流流型、懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物與人員微生物等。微生物檢測是潔凈室檢測中的尤為重要指標。

各類微生物污染來源



借著【金佰利杯】這次契機,本人就從比較新穎的角度,即通過潔凈區檢出菌的數量和種類,所反應出來的藥品無菌生產工藝中的問題。

通常來說,潔凈室微生物污染來源和種屬概括如下:

潔凈區檢出菌的鑒別在污染調查中非常有用。

新版GMP要求,需對環境及不同階段產品監控的微生物進行鑒定,并建立污染菌種庫,便于對日常監測中出現異常菌株與菌種庫進行比對,查找其來源,以便采取有效措施。

通常,潔凈區里典型的污染菌主要來自:

  • 人體表面:革蘭氏陽性球菌為主

  • 其次是環境:革蘭氏陽性桿菌為主

  • 和各種水源:革蘭氏陰性桿菌為主的微生物

數據表明,在所有級別的潔凈區中,檢出菌類別的比例大概如下:


污染來源舉例分析



檢出菌的鑒定在無菌保障工藝中非常重要,可以反映出許多細節。

舉例如下:

1、當潔凈區檢出菌庫的類別以革蘭氏陽性球菌屬為主的情況下,大致符合上述比例,表明潔凈室繼續在正常范圍內起作用,不必過分擔憂。

2、 潔凈區檢出菌中,皮膚相關的微生物最常見,微球菌屬和葡萄球菌屬占50%以上,第二個最常見的屬是芽孢桿菌屬約占13%。

雖然革蘭氏陽性微生物在潔凈室中普遍存在,但其實對于葡萄球菌和微球菌屬,許多物種是人類身上固有的微生物。應注意調查此部分微生物的被采集者,加強培訓,提高人員的無菌意識,規范人員更衣程序和潔凈區行為。

3、微球菌屬中藤黃微球菌檢出率最高,它是藥物環境監測中最常見的微生物之一。通常與人體皮膚有關,尤其是與頭部,手臂和腿部有關。無菌技術的缺陷以及潔凈室管理不善是藤黃微球菌污染的常見原因。

4、芽孢桿菌屬中蠟狀芽孢桿菌檢出率最高,蠟狀芽孢桿菌的孢子通常被確定為最難消毒和根除的。根據檢出地點,應引起足夠重視。

5、丙酸桿菌和棒狀菌毋庸置疑來自于人體。

但當某短時間在高級別潔凈室中頻繁檢出如人表皮葡萄球菌屬、丙酸桿菌屬等來自于人體的微生物,應注意生產過程中,規范人員更衣程序和潔凈區行為。或者評估所穿潔凈服的過濾能力,潔凈服由于反復滅菌使用,并無法保證所有重復使用的潔凈服都具有相同的過濾性能。

6、革蘭氏陽性桿出現在物體表面的頻率更高。

與 AB級潔凈區相比,CD級潔凈室中,革蘭氏陽性桿的數量相對較高。這符合正常現象,因為物品進入低級潔凈室的清潔消毒程序往往較不嚴格。

7、 潔凈區中革蘭氏陰性桿菌和真菌的檢出率較低。但意味更深遠。應引起特別重視。

8、 潔凈區中革蘭氏陰性桿菌的比例指示水源污染程度。

在D級潔凈室中, 革蘭氏陰性桿菌占分離物的比例要大得多。這也反映了在這些地區水槽(水源)較多。

若在A B潔凈室中革蘭氏陰性桿菌的比例較高,應引起重視。可能與潔凈室濕度設置過高有關,或部分水漬未及時清理擦干,也存在制藥用水過濾除菌不夠徹底的可能。企業可以實行無水化管理。

9、 在檢出菌的鑒別中,葡萄球菌的不同種屬的鑒定可能挖掘不出太多有用的信息;但在B級潔凈室中鑒別到假單胞菌樣則意味著很多,務必需要擴大調查。

10、 絕大多數來自潔凈區的細菌是中溫好氧或兼性需氧菌。但在使用特殊氣體,有時與冷凍干燥機相關聯的情況下,部分細菌可在厭氧條件下生長和被發現。

如痤瘡丙酸桿菌可能在凍干制品中被發現,因為本菌為厭氧或兼性厭氧,是無菌灌封中令人頭痛的一個微生物《2010GMP實施指南:無菌制劑》,根據經驗,該微生物直到在培養基中培養12 天后才能生長到肉眼可以觀察的濃度。

11、 芽孢污染是制藥企業車間較為嚴重的污染之一,應注意每月交替更換消毒劑,使用殺孢子劑定期殺滅芽孢。

12、潔凈區中真菌的檢出率也很低。如果真菌的發生率較高,鑒于真菌的生長特性,反映了一些潔凈室的濕度較高或者通風不良。

特別每年梅雨季節時,空氣濕度大,真菌可能快速生長繁殖,如果物品傳遞、脫包消毒程序不夠完善,未經處理的外氣流流入或者物品和人員可能攜帶微生物帶入潔凈區。

潔凈室一旦有大量真菌污染,采用紫外消毒或消毒液不易殺滅,以致無菌保障水平得到嚴重破壞,應當重視潔凈區真菌污染。

13、無菌測試結果為陽性時,檢出菌應當鑒定到種。

應當回顧微生物監測數據,確認污染源自測試中所使用的物料或技術的差錯,可判該測試無效,否則判該批次不符合要求,應調查生產或實驗室存在問題,并深入全面地調查整個生產工藝。

最后,潔凈區檢出菌所反應出的信息遠不止上述內容,我們目前還只是管中窺豹。無菌保障工藝中關鍵的方面,是將污染數據與污染控制措施相關聯。重點分析微生物趨勢并采取相應措施。

通過檢出菌鑒別盡可能找到污染源,消除或減少污染源頭的風險比依靠空氣過濾或清潔程序更有意義。

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